Patogenesis, Diagnosis dan Terapi Malaria

1. Defenisi dan Etiology Malaria

Malaria adalah suatu penyakit yang di sebabkan oleh protozoa obligat intraseluler dari genus plasmodium. Malaria pada manusia dapat disebabkan P.malariae (Laveran, 1888), P.vivax (grossi dan Felati. 1890), P,falcifarum (Welch, 1897), dan P. Ovale (1922). Penularan malaria dilakukan oleh nyamuk betina dari tribus anopheles (Ross, 1897)[1]. Dari sekitar 400 spesies nyamuk anopheles telah ditemukan 67 spesies yang dapat menularkan malaria dan 24 diantaranya di temukan di Indonesia[2]. Selain oleh gigitan nyamuk, malaria dapat ditularkan secara langsung melalui tranfusi darah atau jarum suntik yang tercemar darah serta dari ibu hamil kepada bayinya.

1. 2. Patogenesis dan patologi malaria[3]

Setelah melalui jaringan hati P.falcifarum melepaskan 18-24 merozoit kedalam sirkulasi. Merozoit yang dilepaskan akan masuk ke dalam sel RES di limpa dan mengalami fagositosis serta filtrasi. Merozoit yang lepas dari fagosit serta filtrasi. Merozoit yang lepas dari filtrasi serta fagositosis dari limpa akan menginvasi eritrosit . selanjutnya parasit berkembang biak secara aseksual dalam eritrosit. Bentuk aseksual parasit dalam eritosit (EP) inilah yang bertanggung jawab dalam patogenesa terjadinya malaria pada manusia. Patogenesa yang banyak di teliti adalah patogenesa malaria yang disebabkan oleh malaria P.falcifarum.
Patogenesis malaria falcifarum di pengaruhi oleh factor parasit dan factor penjamu (host). Yang termaksud dalam factor parasit adalah intensitas transmisi, densitas parasit dan virulensi parasit. Sedangkan yang dimaksud dengan factor penjamu adalah tingkat endemisitas daerah tempat tinggal, genetic, usia, status nutrisi dan status immunologi. EP secara garis besar mengalami 2 stadium, yaitu stadium cincin pada 24 jam I dan stadium matur pada 24 II. Permukaan stadium cincin akan memampilkan antigen RESA (Ring-erythrocyte surgace antigen) yang menghilang setelah parasit masuk stadium matur. Permukaan  membrane EP stadium matur akan mengalami penonjolan dan membentuk knob dengan histidin rich-protein-1 (HRP-1) sebagai komponen utamanya. Selanjutnya bila EP tersebut mengalami merogoni, akan dilepaskan toxin malaria berupa GPI yaitu glikosilfosfatidilinasitol yang merangsang pelepasan TNF-α dan interleukin-1 (IL-1) dari makrofak.

1. 3. Gejala Klinis

Manifestasi klinik malaria tergantung kepada immunitas penderita, tinggi nya transmisi infeksi malaria. Berat ringan nya infeksi dipengaruhi oleh jenis plasmodium (P. falcifarum sering memberikan komplikasi), daerah asal infeksi (pola resistensi terhadap pengobatan), umur (usia lanjut dan bayi sering lebih berat), ada dugaan konstitusi genetic, keadaan kesehatan dan nutrisi, kemoprovilaksis dan pengobatan sebelumnya.
Gambaran klinik secara umum
Periode inkubasi bervariasi antar setiap species dari parasit, dan pada infeksi alami (pada transmisi oleh nyamuk) adalah 12 (9-14) hari untuk falcifarum malaria, 14 (8-17) hari untuk vivax malaria, 28 (18-40) hari untuk malariae malaria dan 17 (16-18) hari untuk ovale malaria. Namun pada beberapa strain p. vivax dapat melampaui durasi. Juga dapat berlangsung lama pada profilaksis, yang mana tidak adekuat dalam menghambat parasit[4]. Malaria mempunyai gambaran karakteristik demam periodic, anemia dan spleenomegali. Keluhan prodormal dapat terjadi sebelum terjadinya demam berupa kelesuan, malaise, sakit kepala, sakit belakang, merasa dingin di punggung, nyeri sendi dan tulang, demam ringan, anoreksia, perut tak enak, diare ringan dan kadang kadang dingin. Keluhan prodormal sering terjadi pada P. vivax dan Ovale, sedangkan pada P.falcifarum dan malariae keluhal prodormal tidak jelas bahkan gejala dapat mendadak.
Gejala yang klasik yaitu terjadinya “trias malaria” secara berurutan : periode dingin (15-60 menit): mulai menggigil, penderita sering membungkus diri dengan selimut dan seluruh badan bergetar, diikuti dengan meningkatnya temperature; diikuti dengan periode panas : penderita muka merah merah, nadi cepat, dan panas badan tetap tinggi beberapa jam, diikuti dengan periode berkeringat: penderita berkeringat banyak dan temperature turun dan penderita merasa sehat. Trias malaria sering terjadi pada infeksi vivax, pada infeksi P. falcifarum menggigil dapat berlangsung berat maupun tidak ada. Periode tidak panas berlangsung 12 jam pada P. falcifarum, 36 jam pada P.vivax dan ovale, 60 jam pada P. Malariae.
beberapa keadaan klinik dalam infeksi malaria adalah:
serangan primer : yaitu keadaan mulai dari akhir masa inkubasi dan mulai terjadinya serangan paroksismal yang terdiri dari dingin atau menggigil; panas dan berkeringat. Serangan paroksismal ini dapat pendek atau panjang tergantung dari perbanyakan parasit dalam imunitas penderita.
Periode latent : periode tanpa gejala dan tanpa parasitemia selama terjadinya infeksi malaria. Biasanya terjadi diantara 2 keadaan paroksismal.
Recrudescense : yaitu berulangnya gejala klinik atau parasitemia setelah 24 minggu berakhirnya serangan primer.
Relapse atau rechute : ialah berulangnya gejala klinik atau parasitemia yang lebih lama dari waktu diantara serangan periodiik dari infeksi primer yaitu setelah infeksi lama dari masa latent (sampai 5 tahun), biasanya terjadi karena infeksi tidak sembuh atau oleh bentuk di luar eritrosit (hati) pada malaria vivaks atau ovale[5]

1. 4. Diagnosis Malaria[6]

Diagnosis malaria secara tepat dan akurat adalah bagian yang sangat penting dalam pengelolaan penyakit, jika implementasi ini efektive maka dapat menolong mengurangi penggunaan OAM yang tidak berguna. Diagnosis malaria secara sangat sensitive penting dalam semua keadaan. Khususnya bagi populasi yang rentan, seperti anak anak, yang mana dapat menjadi sangat fatal jika terlambat dan salah diagnosis. Diagnosis malaria secara specific dapat mengurangi penggunaan anti malaria dan dapat menegakkan diagnosis banding dari demam.
Diagnosis malaria berdasarkan criteria klinik (diagnosis klinik) dan mendeteksi parasit di dalam darah (parasitologi atau komfirm diagnosis). Diagnosis klinik spesifisitas sangat kurang dan pada beberapa area parasitology diagnosis belum tersedia. Keputusan  untuk memberikan pengobatan anti malaria pada situasi tanpa diagnosis parasitology harus berdasarkan kemungkinan sakitnya mengarah ke malaria. Satu hal yang perlu dipertimbangkan pemberian obat malaria pada pasien tanpa malaria akan menimbulkan efek samping dari OAM sehingga sangat merugikan pasien.
2.1 Diagnosa Klinis
Tanda dan gejala dari malaria tidak specific, diagnosis clinical malaria kebanyakan berdasarkan gejala demam atau pola demam. WHO merekomendasikan untuk betul betul mempertimbangkan kebenaran diagnosis secara klinik.

• Secara umum, keadaan yang cendrung terjadi malaria rendah, diagnosis klinik malaria sebaiknya berdasarkan penemuan gejala malaria dan  onset deman 3 hari sebelumnya tanpa penyakit parah sebelumnya.
• Keaadaan yang cerdrung potensi terjadi malaria tinggi, diagnosis klinik sebaiknya berdasarkan onset demam 24 jam dan ditemukannya anemia,.

Strategi dari WHO/UNISEF untuk pengelolaan Integrated Management of Childhood Illness (IMCI). Juga mengembangkan praktek algoritma untuk penanganan malaria pada anak dengan deman dimana tanpa tersedia fasilitas diagnosis labolatorium.
2.2 Diagnosa Parasit
Penggunaan dari artemisinin base combination therapy (ACTs) harus berdasarkan diagnosis specific secara parasitology. Biaya yang mahal dari obat tersebut membuat pemborosan dari pasien tanpa parasitemia. keuntungan dari parasitology diagnosis :

• Diagnosis pasti dengan parasit positif sehingga memastikan pasien malaria.
• Identifikasi parasit negative dengan sendirinya pasien di diagnosis penyakit lainnya.
• Mencegah terpapar dengan OAM, sehingga mengurangi interaksi obat dan efek samping.
• Meningkatkan informasi kesehatan
• Menghindandari kegagalan pengobatan.

Dua metode yang digunakan dalam diagnosis secara parasit yaitu secara microscopy dan rapid diagnostic tests (RDTs).diagnosis secara Mikroskopy memiliki keuntungan dari biaya yang rendah, sensitivitas dan spesifisitas tinggi ketika digunakan oleh staf terlatih. RDTs untuk
mendeteksi antigen parasit umumnya lebih mahal, tapi harga dari beberapa product ini mengalami penurunan harga sehingga penyebaran efektiv. Sensitifitas dan spesifisitas sangat bervariasi, dan memiliki kendala dengan suhu tinggi dan kelembaban.
Meskipun beberapa pernasalahan di atas, RDTs dapat di gunakan untuk confirmasi diagnosis. Seperti mikroskop,  Hasil tes ini harus di sertai dengan jaminan kualitas. Oleh karena itu, pengenalan harus dipantau dan dievaluasi dengan hati-hati. Hasil diagnosis parasitological harus tersedia dalam waktu singkat (kurang dari 2 jam). Jika hal ini tidak mungkin, pasien harus diperlakukan atas dasar diagnosis klinis.

1. 5. Komplikasi Malaria

Komplikasi malaria disebabkan umumnya disebabkan oleh malaria falcifarum dan sering di sebut pernicious manifestation, sering terjadi mendadak tanpa gejala gejala sebelumnya dan sering terjadi pada penderita yang tidak imun seperti pada kehamilan dan orang pendatang. Penderita malaria dengan komplikasi umumnya digolongkan sebagai malaria berat yang menurut WHO didefinisikan sebagai infeksi P. falcifarum dengan satu atau lebih komplikasu sebagai berikut:

1. Malaria cerebral (coma) yang tidak disebabkan oleh penyakit lain atau lebih dari 30 menit setelah serangan kejang; derajat penurunan kesadaran harus dilakukan  berdasarkan penilaian GCS.
2. Academia/acidosis: pH darah < 7.25 atau plasma bicarbonate <15 mmol/1, kadar lactate vena <>5 mmol/1, klinis pernafasan dalam/respiratory distress.
3. Anemia berat (Hb < 5 g/dl atau hematokrit < 15% ) pada keadaan parasit > 10.000/ul; bila anemianya hipokromik dan/atau miktositik harus dikesampingkan adanya anemia defisiensi besi, talasemia/hemoblobinopati lainya.
4. Gagal ginjal akut (urin kurang dari 400ml/24 jam pada orang dewasa atau 12ml/BB pada anak anak) setelah dilakukan rehidrasi, disertai kreatinin > 3 mg/dl
5. Edema paru non kardoigenic/ARDS
6. Hipoglikemi : gula darah < 40 ml/dl.
7. Gagal sirkulasi atau syok : tekanan sistol < 70 mmHg (anak 1-5 tahun<50 mmHg); disertai keringat dingin atau perbedaan temperature kulit mukosa>10°C.
8. Pendarahan spontan dari hidung, gusi, saluran cerna dan/atau disertai kelainan labolatorik adanya gangguan koagulasi intravascular.
9. Kejang berulang lebih dari 2 kali/24 jam.
10. Makroskopik hemoglobinuri oleh karena infeksi malaria akut (bukan karena obat anti malaria/kelainan eritrosit(kekurangan G-6-PD)).
11. Diagnosis post-mortem dengan ditemukannya parasit yang padat pada pembuluh kapiler pada jaingan otak. 4

Mekanisme pathogenesis komplikasi malaria
Invasi merozoit kedalam eritrosit menyebabkan eritrosis yang mengandung parasit (EP) mengalami perubahan struktur dan biokimia sel untuk mempertahankan kehidupan parasit[7]. Perubahan tersebut meliputi mekanisme transport membrane sel, penurunan deformitas, penurunan reologi, pembentukan knob, sekuestrasi dan rosseting. Respon imun individu terhadap antigen akan menstimulasi sistem RES, mengubah aliran darah local dan endothelium vascular, mengubah biokimia sistemik, menyebabkan anemia, hipoksia jaringan dan organ, produksi sitokin dan NO[8]. berikut akan di bahas mekanisme pathogenesis malaria berat mulai dari sitoadherence, sekuestrasi, rosseting, peranan sitokin dan Nitric oxide
Sitoadherence adalah perlekatan antara EP stadium matur pada permukaan endotel vascular. Perlekatan terjadi dengan cara molekul adhesive yang terletak di permukaan knop EP melekat dengan permukaan molekul adhesive yang terletak di permukaan endotel vaskuler. Molekul adhesive di permukaan EP secara collective disebut pfEMP-1, P.falciparum erythrocyte membrane protein-1. Molekul adhesive di permukaan endotel di sebut CD36, trombospondin, intercellular-adhesion molecule-1 (ICAM-1), vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM) endotel leukocyte adhesion molecule 1 (ELAM-1) dan glycosaminoglycan  chondroitin sulfate A. pfEMP-1 merupakan protein hasil expresi genetic oleh permukaan gen yang ada dipermukaan knob. Kelompok gen ini disebut gen VAR. Gen VAR mempunyai kapasitas variasi antigenic yang sangat besar.
Sekuestrasi sithoadherence menyebabkan EP matur tidak beredar kembali dalam sirkulasi. Parasit dalam eritrosit matur yang tinggal dalam jaringan mikrovaskular disebut EP matur yang mengalami sekuestrasi. Hanya P.Falciparum yang mengalami sekuestrasi, karena pada plasmodium lainya seluruh siklus terjadi pada pembuluh darah perifer. Sekuestrasi terjadi pada organ organ vital dan hamper seluruh jaringan dalam tubuh. Sekuestrasi tertinggi terdapat di otak, diikuti dengan hepar dan ginjal, paru jantung, usus dan kulit. Sekuestrasi ini di duga memeran peranan utama dalam patofisiologi malaria berat.
Resetting ialah berkelompoknya EP matur yang di selubungi 10 atau lebih eritrosit yang non parasit. Plasmodium yang dapat melakukan sitoadherensi juga yang dapat melakukan resetting. Resetting menyebabkan obtruksi aliran darah local/dalam jaringan sehingga mempermudah terjadinya sitoadherence.
Sitokin terbentuk dari sel endotel, monosit dan makrofak setelah mendapat stimulasi dari malaria toksin (LPS, GPI). Sitokin ini antara lain TNF-α, IL-1, IL-6, IL-3, LT (lymphotoxin) dan INF-γ. Dari beberapa penelitian di buktikan bahwa penderima malaria serebral yang meninggal atau dengan komplikasi berat seperti hipoglikemi mempunyai kadar TNF-α yang tinggi. Demikian juga malaria tanpa komplikasi kadar TNF-α, IL-1, IL-6 lebih rendah dari malaria cerebral. Walaupun demikian hasil ini tidak konsisten karena juga dijumpai penderita malaria yang mati dengan TNF normal/rendah atau pada malaria cerebral yang hidup dengan sitokin yang tinggi. Oleh karenya di duga karena adanya peran dari neurotransmitter yang lain sebagai free-radical dalam kaskade ini seperti nictit-oxide sebagai factor yang penting dalam patogenesa malaria berat.
Nitric Oxide. Akhir akhir ini banya diteliti peran mediator nitric oxide (NO) baik dalam menumbuhkan malaria berat terutama malaria cerebral, maupun sebaliknya memberikan efek protective karena membatasi perkembangan parasit dan menurunkan expresi molekul adhesi. Di duga produksi NO local di organ terutama otak yang berlebihan dapat mengganggu fungsi organ tersebut. Sebaliknya pendapat lain menyatakan kadar NO yang tepat, memberikan perlindungan terhadap malaria berat. Justru kadar NO yang rendah mingkin menimbulkan malaria berat, ditunjukkan dari rendah nya kadar nitrat dan nitric total pada cairan cerebrospinal. Masalah sitokin proinflamasi dan NO pada pathogenesis malaria berat masih controversial, banyak hipotesis yang belum dapat dibuktikan dengan jelas dan hasil berbagai penelitian sering saling bertentangan3.5 .

1. 6. Mananjemen malaria[9]

Pengobatan malaria falciparum telah berubah secara radikal dalam beberapa tahun terakhir. Di daerah endemik, World Health Organization merekomendasikan artemisinin-based combinations sebagai pengobatan lini pertama untuk malaria falciparum tanpa komplikasi. Obat yang sangat efektif ini sering tidak tersedia di Negara Negara beriklim sedang (termaksud United States), rekomendasi pengobatan di batasi oleh jumlah sediaan obat yang sudah terdaftar, obat palsu di bawah substandard termasuk di dalam nya OAM di jual banyak di Negara miskin. Oleh karena itu diperlukan kehati hatian dalam memperoleh OAM, terutama saat pasien gagal memberikan respon seperti yang diharapkan. Jenis jenis OAM terdapat pada table di bawah ini :

Table 203-7 Properties of Antimalarial Drugs

Obat Pharmacokinetic Aktivitas Antimalaria Minor Toxicity Major Toxicity Quinine, quinidine absorpsi baik pada oral dan IM (quinine); Cl and Vd menurun, tapi plasma protein binding (terutama untuk µ1 acid glycoprotein) meningkat (90%) pada malaria, 11 h pada orang sehat; quinidine t1/2: 13 h pada malaria, 8 h pada orang sehat. Aktivitas terutama pada tingkat tropozoit; membunuh gametosit pada P.vivax, ovale dan malariae (tapi tidak pada P.falciparum); tidak ada aktivitas pada tingkat hati Biasanya “Cinchonism” : tinnitus, kehilangan pendengaran, nausea, vomiting, dysphoria, postural hypotension; ECG QTc interval prolongation (quinine usually by <10% but quinidine by up to 25%)Rate: diare, gang penglihatan, rashes Note:rasanya sangat pahit Biasanya: hipoglikemiRate: hipotensi, kebutaan, tuli, cardiac arrhythmias, thrombocytopenia, hemolysis, hemolytic-uremic syndrome, vasculitis, cholestatic hepatitis, neuromuscular paralysis Note : Quinidine lebih cardiotoxic Chloroquine absorpsi baik pada oral, absospsi sangat cepat IM dan SC; komplek farmakokinetik sangat hebat Cl dan Vd  (tidak dipengaruhi malaria) profile konsentrasi darah tekun didistribusikan oleh malaria; t1/2: 1–2 bulan Sama seperti quinine tapi aktivitas nya sedikit lebih muda pada aseksual cycle. Biasanya : Nausea, dysphoria, pruritus kulit pasien yang gelap, postural hypotensionRare: sulit berakomodasi, kerathopaty, ruam Note: rasa pahit, dapat ditoleran. Acute: Hypotensive shock (parenteral), cardiac arrhythmias, neuropsychiatric reactionsChronic: Retinopathy (cumulative dosis, >100 g), skeletal and cardiac myopathy Amodiaquine Absorpsi baik pada oral; sebagian besar di convert untuk metabolic ative desethylamodiaquine sama seperti cloroquine Nausea (rasa lebih baik dari cloroquine) Agranulocytosis; hepatitis, terutama digunakan pada profilaksis Mefloquine Adequate oral absorption; no parenteral preparation; t1/2: 14–20 days (shorter in malaria) absorpsi oral adekuat;tidak tersedia perenteral; t1/2: 14–20 hari (pendek pada malaria) Sama dengan quinine Perasaan pusing, nausea, pemikiran tidak jelas, mimpi buruk, perasaan disosiasi, disporia Neuropsychiatric reactions, convulsions, encephalopathy Tetracycline, doxycyclinea absopsi sangat baik; t1/2: 8 h untuk tetracycline, 18 h untuk doxycycline Aktivitas antimalaria lemah; sebaiknya tidak diberikan sendiri untuk penanganan. Gastrointestinal intolerance, Menegndap pada pertumbuhan gigi dan tulang,photosensitivity, moniliasis, benign intracranial hypertension Gagal ginjal pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal  (tetracycline) Halofantrineb Highly variable absorption related to fat intake; t1/2: 1–3 days (active desbutyl metabolite t1/2: 3–7 days)Sangat bervariasi absorbs untuk masukan yg banyak; ; t1/2: 1–3 hari (metabolic aktive t1/2: 3–7 hari) Sama seperti quinine diare Cardiac conduction disturbances; atrioventricular block; ECG QTc interval prolongation; potentially lethal ventricular tachyarrhythmias Artemisinin and derivatives (artemether, artesunate) absorbsi bagus pada oral, lambat dan bervariasi absorbs IM pada artemeter;artesunat dan artemeter biotransformasi untuk active metabolic dihydroartemisinin; semua obat tereleminasi sangat cepat; t1/2: <1 h Spesifik tingkat luas dan lebih cepat dari obat lain nya; tidak terdapat aksi pada tingkat hati; membunuh semua tapi sepenuhnya gametosit dewasa P.falciparum Terjadi reduksi dalam retikulosit (tetapi tidak anemia) Anaphylaxis, urticaria, demam Pyrimethamine Absorbs bagus pada oral, bervariasi pada IM; t1/2: 4 hari Pada tingkat darah, sebagian besar aktivitas pada jenis dewasa; causal profilaksis toleransi Megaloblastic anemia, pancytopenia, pulmonary infiltration Proguanil (chloroguanide) Absorbs bagus pada oral; biotransformasi untuk active metabolic cycloguanil; t1/2: 16 h; biotransformasi dapat berkurang dipengaruhi kehamilan dan penggunaan konrasepsi oral Untuk profilaksis;tidak untuk digunakan sendiri pada penanganan. Well tolerated; mouth ulcers and rare alopecia Megaloblastic anemia pada gagal ginjal Primaquine absorbsi oral komplit;aktifitas tidak diketahui; ; t1/2: 7 h Pengobatan radical;eradikasi stadium hepatic dar P.vivax dan P.ovale; membunuh semua tingkat pertumbuhan gametosit P.falcifarum Nausea, vomiting, diare, nyeri abdomen, hemolysis, methemoglobinemia Massive hemolysis in subjects with severe G6PD deficiencyPendarahan besar besaran pada penderita dengan defesiensi G6PD parah Atovaquone Sangat bervariasi absorbs bergantung masukan; ; t1/2: 30–70 h Aktivitas terutama pada tropozoit stadium darah Tidak teridentifikasi Tidak teridentifikasi Lumefantrine Sangat bervariasi absorbs bergantung masukan; t1/2: 3–4 hari Sama seperti quinine Tidak teridentifikasi Tidak teridentifikasi

^aTetracycline and doxycycline should not be given to pregnant women or to children <8 years of age.
^bHalofantrine should not be used by patients with long ECG QT_c intervals or known conduction disturbances or by those taking drugs that may affect ventricular repolarization, e.g., quinidine, quinine, mefloquine, chloroquine, neuroleptics, antiarrhythmics, tricyclic antidepressants, terfenadine, or astemizole.
Abbreviations:Cl, systemic clearance; V_d, total apparent volume of distribution; IM, intramuscular; SC, subcutaneous; ECG, electrocardiogram; G6PD, glucose-6-phosphate dehydrogenase.
Chemoterapi4
Pada bagian ini pemilihan obat dan regimen harus benar benar mempertimbangkan mekanisme kerja obat, urutan regimen dan frekuensi dosis. Hal lain yang juga menjadi rekomendasi pengobatan adalah area dimana P.falciparum resisten 4-aminiquinolines.
Kasus dimana menduga infeksi tidak respon terhadap cloroquine-sensitive, atau dengan amodiaquine, dalam 48 jam. Hal ini dapat menjadi dugaan telah terjadi nya resistensi pada obat tersebut dan alternative penanganan sebaiknya segera di ganti antimalaria golongan lain seperti yang disebutkan di bawah ini.
Pada area dimana P.falcifarum sensitive terhadap 4-aminiquinolines.
Presumptive treatment (tanpa hasil slide darah). Cloroquine atau aminoquine 600 mg dengan primaquine 30-45 mg. dosis di bawah 4-aminiquinolines seperti disebutkan di atas, sejauh ini tidak direkomendasikan jika konfirmasi laboratorium terlambat. Wanita hamil sebaiknya menerima terapi dengan cloroquine saja.
Single-dose treatment. (pengobatan ini diberikan pada area dimana endemisitas tinggi dan diagnosis labolatorium tidak memungkinkan dan dengan tujuan menurunkan mortalitas dan morbiditas). Cloroquine or amodiaquine 600 mg. pengobatan ini tidak diberikan pada area dimana parasit P.falciparum telah menunjukkan resistensi dari cloroquine resisten P.falciparum.
Radical Treatment (setelah diagnosis di tegakkan).
Hari 1 – Cloroquine 600 mg diberikan selama 6 jam kemudian 300 mg
Hari 2 – Cloroquine diberikan 300 mg
Hari 3- Cloroquine diberikan 300 mg
(cloroquine 25 mg/Kg BB selama 3 hari seperti di atas, beberapa referensi menyebutkan cendrung memberikan dosis 300 mg pada hari ke 4 dan pada hari ke 5 ).
Kemudian primaquine 30-45 mg (single dose).
Pada area dimana P.falcifarum resisten terhadap 4-aminiquinolines
Presumptive Treatment. Sulphadoxine/shulphalene (1000 mg) – piremethamine (50 mg) combinasi (single dose) dengan primaquine 30-45 mg (single dose). Pada area dimana berkurangnya respon dengan obat ini (S-P) di laporkan, dosis sebaiknya di tinggikan 3 tablet.
Radical treatment. Sulphadoxine/shulphalene (1500 mg) – piremethamine (75 mg) combinasi (single dose) dengan primaquine 30-45 mg.
Jika pasien sakit parah tapi dalam keadaan sadar pemberian terapi oral memungkinkan: quinine sulphat 1800 mg (dengan membagi dosis) selama 2-3 hari (untuk menghilangkan parasit dan gejala klinik lebih cepat) diikuti sulphadoxine/shulphalene-piremithamine combinasi dengan primaquin seperti di atas.
Pada area dimana P.falcifarum resisten terhadap cloroquine dan sulfhadonamine-anti folate combinasi

Nama Obat	Hari 1	Hari 2	Hari 3	Hari 4-7
Quinine	1800 mg (600 mg 3 x sehari)	1800 mg	1800 mg	1800 mg dialy
Quinineplus  Tetracycline	1800 mg	1800 mg	1800 mg	1800 mg
	1-2 g	1-2 g	1-2 g	1-2 g dialy

Meflaquine (750 mg) – sulphadoxine (1500 mg) – pyrimithamine (75 mg) combination (single dose) with primaquine 30-45 mg, ketika diagnosis ditegakkan pada pemeriksaan mikroskopik, jika obat ini (MSP) tersedia.
Pengobatan Malaria Vivax, Malariae dan Ovale
Presumptive single-dose treatment. Cloroquine atau amodiaquine 600 mg (seperti pada kasus malaria falciparum)
Radical Treatment croloquine 25 mg/kg BB selama 3 hari (seperti pada kasus malaria falcifarum). Kemudia primaquine 15 mg selama 14 hari. Primaquine tidak di butuhkan pada malaria quartana sejak P.malariae hilang dari darah terinfeksi dan tidak relaps seperti maturasi hipnozoit.


DAFTAR PUSTAKA

---

Sumber  Kasus

1.Wernsdorver WH.the importance of malaria in the world.in : kreier JP (ed). Malaria, vol 1.london : academic press.1980

2.Takken wond knolls BGJ. A taxonomic and biomedic review of the malaria vectors of Indonesia. Dalam W Takken at.al.(eds).Enviromental measures for malaria control in indonesia. A historical review on species sanitation.waganingen Agricultural university papers, 1990

3. Harijanto P.N MALARIA epidemologi, pathogenesis, manifestasi klinis dan penanganan:penerbit buku kedoteran EGC.jakarta.2000

4. WHO. Clinical management of acute malaria. New delhi. 1986

5. Sudoyo W Aru. Buku ajar Ilmu Penyakit Dalam. Infeksi tropis, jilid III. Jakarta. Departement ilmu penyakit dalam FKUI. 2006

6. WHO. Guildine for The Treatment of Malaria. Switzerland. 2006

7. Deitsch.K.W, wellems.T.E. Membrane modification in erythrocytes parasitized by plasmodium falcifarum. Mol.Biochem.parasitol 1996 :76

8. Francis. N, Warrell. D.A. pathology and pathophysiology of human malaria. In gilles. H. M. warreell. D.A (eds): bruce-chwatt’s Essential malariology. 3^rd Ed. Edward Arnold, great Britain, 1993.

9. Harrison’s. PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE. 17 edition. The McGraw-Hill Companies. United States of America .2008